De esta época del desierto, entre consolaciones y desolaciones, proceden los primeros ensayos biográficos y exegéticos y las primeras cartas de san Jerónimo. Conoce a otros monjes que también buscan el silencio del desierto, pero el desconocimiento de la lengua siríaca no le facilita el contacto con ellos, solamente aprende el hebreo enseñado por un monje que le conocía. En el segundo y último año de su estancia en Calcis, se desató una polémica entre teólogos que se resistían a aceptar la doctrina de Nicea sobre la divinidad de Cristo. Los monjes con los que convivía Jerónimo le presionaban para que tomara una posición arriana, o al menos semiarriana. El tema de discusión era el término hipóstasis, nombre nuevo que se entendía, en algunos círculos, como persona, y en otros, como naturaleza. Jerónimo defendía que «toda la escuela secular no entiende otra cosa por hipóstasis que ousía o sustancia».
El arrianismo, propagado por Arrio en Alejandría, había sido promovido anteriormente por Luciano de Samosata, fundador de la Escuela de Antioquía, y fue allí donde se expandió con más fuerza. El Concilio de Nicea, en el año 325, condenó esta doctrina, pero gran parte de la Iglesia de Antioquía no lo aceptó y se inició una larga época de discusiones entre obispos, monjes, presbíteros e incluso el emperador. Así continuó cincuenta años.
Pero entre estas discusiones doctrinales, lo que se pide, sobre todo, son adhesiones a personas. Esto es lo que más nervioso pone a Jerónimo y le llevará a escribir una carta al papa Dámaso en petición de consejo. En ella se expresa la angustia que le produce a Jerónimo la cuestión: «El Oriente desgarra a pedazos la túnica inconsútil del Señor, la que fue tejida de una sola pieza y las zorras devastan las viñas de Cristo, hasta el punto de que entre las cisternas rotas y sin agua se hace difícil adivinar donde está la fuente sellada y el huerto cerrado. Por eso, juzgué que debía yo consultar a la cátedra de Pedro y a la fe alabada por boca apostólica, y buscar alimento para mi alma allí donde en otro tiempo recibí la vestidura de Cristo».
La situación de la Iglesia de Antioquía era en aquel tiempo muy complicada. Tres eran los obispos ortodoxos pero ninguno de ellos disponía de clara legitimidad. Desde el año 330, en que Eustaquio, obispo de confesión nicena, fue depuesto y desterrado, la sede episcopal de Antioquía había estado ocupada por obispos arrianos o semiarrianos y la mayoría de los fieles les seguían, salvo una minoría que permaneció fiel a Eustaquio. El aglutinador de este grupo era Paulino, presbítero. En los primeros días de enero del año 360, se celebró un concilio en Constantinopla en el que el emperador Constancio impuso a todos los obispos reunidos una fórmula de fe, que no era la de Nicea, sino semiarriana. Se depusieron los obispos arrianos y para Antioquía fue elegido Melecio, que se presentó con una fórmula de fe semiarriana, pero parecida a la de Nicea. Pero apenas pasados dos meses, el grupo arriano logra del emperador una orden de destierro de Melecio por ortodoxo, pues se presentó al emperador confesando la fe de la ortodoxia nicena, y fue sustituido por un obispo arriano, Euzoyo. Este hecho es aprovechado por los fieles de Nicea para constituirse en comunidad autónoma, bajo la guía de Paulino.
La muerte de Constancio en 362 y la subida de Juliano, el Apóstata, traerán un nuevo cambio en la escena eclesiástica. El emperador impío concede una amnistía general, lo que lleva a que los obispos desterrados vuelvan a sus diócesis, lo cual hace que regrese Melecio a la diócesis de Antioquía. Al regresar Melecio halla en su sede, no solo al anterior obispo arriano Euzoyo, sino también a Paulino, el guía de los fieles nicenos que ha sido apresuradamente nombrado obispo por Lucifer de Cagliari, obispo niceno, iniciando un cisma entre los nicenos. Melecio logró recuperar su posición después de un tiempo, pero el conflicto con Paulino, quien rechazó todas las propuestas de reconciliación, persistía. Con la llegada al poder del nuevo emperador Valente en 365, Melecio volvió a ser expulsado, dejando a Flaviano y Teodoro, sus más fieles colaboradores, como encargados del liderazgo del partido ortodoxo en su ausencia y las dos únicas iglesias ortodoxas de Antioquía fueron confiscadas.
En el año 375, un sacerdote, Vitalio, ordenado por Melecio, abrazó el apolinarismo (herejía que negaba la plena humanidad de Cristo) y fue a Roma para presionar el papa Dámaso I, utilizando términos ambiguos para convencerle de su ortodoxia, aunque el Papa remitió el asunto al que él creía el único obispo legítimo de Antioquía, el niceno Paulino. A su vuelta, en el año 376, Vitalio fue consagrado obispo de Antioquía por Apolinar, pues en aquella sede continuaban las polémicas arriana y apolinarista.
A la muerte de Valente, en 378, Melecio volvió a su sede, aunque persistía el conflicto con Paulino.
La llegada del emperador Teodosio, 380, permitió que el arrianismo en la Iglesia Oriental fuera perdiendo influencia y, para afirmar la doctrina nicena convocó el Concilio de Constantinopla, segundo concilio ecuménico de la Iglesia. A la muerte de Paulino, Melecio volvió a la sede de Antioquía y en el año 381 presidió el Concilio convocado por Teodosio.
La opción de Jerónimo no era sencilla entre tantas dudas, en la carta al papa Damaso, le decía: «No conozco a Vitalio, rechazo a Melecio e ignoro a Paulino; solo sé que quien no recoge contigo desparrama; es decir, el que no es de Cristo es del anticristo».
Excluido Euzoyo, el guía espiritual más atractivo no podía ser más que el que había mantenido siempre la fe de Nicea, y éste era Paulino, aunque Jerónimo hubiera dicho que lo ignoraba. Paulino estaba asistido por uno de los más apreciados amigos de Jerónimo en Antioquía, Evagrio, quien, en el año 388, terminaría presidiendo la sede antioquena.
Melecio falleció durante el Concilio de Constantinopla en el mismo año 381 y es venerado santo y confesor tanto por la Iglesia católica como por la Ortodoxa.
