Desde el momento de su consagración, un pensamiento le domina: ser el obispo que la Iglesia desea y necesita. Ello le orienta a emprender en su diócesis de Ginebra la reforma eclesial promovida por el Concilio de Trento, que había finalizado unos años antes, en 1563. Sintió una devoción especial por san Carlos Borromeo, precisamente porque admiraba su celo por la reforma católica promovida en la diócesis de Milán. Lo tuvo como modelo y se esforzó siempre por realizar en la diócesis de Ginebra lo que él había realizado en Milán, es decir, la reforma planteada por el Concilio.
A este fin tienden los sínodos diocesanos que celebra cada año en Annecy. Significan un momento eclesial muy importante, que Francisco de Sales prepara y cuida, pues su diócesis estaba dividida en tres países, el cantón de Ginebra, que formaba parte de la Confederación Helvética, Francia y Saboya, cosa complicada en un tiempo en que las malas relaciones reinaban entre ellos. Pero en su diócesis formó una asamblea deliberante del clero diocesano, en un momento de formación de los sacerdotes, con el estudio de los problemas pastorales y sus deliberaciones. Cada año se promulgaban las constituciones sinodales para impulsar la doctrina cristiana y las buenas costumbres; su observancia comprometía a todos los asistentes.
También la renovación y la reforma del clero es para el obispo de Ginebra, una de sus vivas preocupaciones. Está convencido de que los obispos trabajan en vano si no se cuidan de proveer a sus parroquias de sacerdotes de vida ejemplar y de suficiente doctrina. En este sentido, hay que reseñar la importancia que concedía a la digna preparación para la ordenación sacerdotal y a la selección de los candidatos.
La reforma conciliar llega también a la catequesis. El obispo de Ginebra da mucha importancia a la formación religiosa de niños y adolescentes. Renueva la obligatoriedad de la enseñanza del catecismo en las parroquias y pone los medios para que se cumpla. Establece un reglamento para favorecer el impulso catequístico. Él mismo dio ejemplo, realizando durante varios años, la tarea de catequista. Y, del mismo modo, su impulso renovador se manifiesta en la liturgia, buscando la dignidad y la belleza del culto: da nuevo esplendor al oficio del Cabildo, a las ceremonias de la catedral, a la restauración de las iglesias.
Siguiendo también las recomendaciones pastorales de Trento, emprende la ardua tarea de visitar todas las parroquias de la diócesis. Ginebra era una de las diócesis más extensas. Fue tarea difícil y fatigosa, especialmente por la situación geográfica en que se encontraban muchas de ellas: aldeas y caseríos situados en las cumbres de las montañas, entre nieves y glaciares; pero también por su abandono cultural y religioso. No dejó de visitar ninguna. En todas, predicaba, daba catecismo, administraba el sacramento de la confirmación, confesaba, llevaba la comunión a las casas. Conversaba con la gente sencilla y escuchaba sus problemas. A estas gentes se entregó de manera infatigable, subiendo las escarpadas montañas o los caminos de hielo y nieve, compartiendo su pobreza, durmiendo en el duro suelo o sobre un jergón de paja. Él les llevaba el Evangelio; y de ellos aprendió esa sabiduría práctica de la gente sencilla del campo y de la montaña, con un saber y una prudencia forjada en el crisol de la experiencia y del amor.
Otra de sus tareas importantes fue la reforma de las órdenes religiosas, pues, especialmente en Francia, el galicanismo de los reyes Borbones y la influencia hugonote, aún no habían permitido que se aplicaran las reformas propuestas por el Concilio. No fue fácil esta reforma pues no todos los monasterios la aceptaron con facilidad. La abadía de Notre Dame de l’Abondance, monasterio agustino del siglo XII, no aceptó la reforma de ninguna manera y fue clausurado debiendo ser acogidos los monjes que lo aceptaron en otros monasterios de la Orden. En Talloires, de la Orden de Cluny, el prior, dom De Quoex, aceptó la reforma, con ayuda del obispo de Ginebra, pero un grupo inconformista de la comunidad se opuso al prior que debió huir para escapar con vida del grupo de monjes rebeldes que empuñaban armas de fuego. La intervención del obispo evitó que los monjes cayeran en manos de los alguaciles enviados por el Parlamento de Chambery, y el prior supo, después de calmar a los rebeldes, otorgar el perdón a sus hermanos.
El monasterio de Six se oponía a la reforma por un problema de los bienes eclesiásticos y su abad Jacques de Mouxy era decididamente partidario de la autonomía monacal y pleiteó con monseñor De Sales, acusándole de abuso de poder ante el obispo de Vienne. Ello se resolvió por la dulzura salesiana y tanto el abad como los monjes aceptaron la solución propuesta por el obispo de Ginebra.
Las monjas mayores de santa Catalina también se opusieron a la reforma impulsada por Paulo V, pero la tenacidad del santo hizo que a través de una amiga de la abadesa se lograse dicha reforma y se lograra la paz en el monasterio.
No cejó el santo en lograr la reforma de los monasterios, para que la línea del Concilio de Trento fuera aceptada en toda su diócesis.
