Durante la situación de controversia con el arrianismo, en el año 377, se despide Jerónimo del desierto y va a Antioquía junto a su amigo Evagrio, donde Paulino, obispo de Antioquía y hermano de Epifanio, le ordena sacerdote.
Ávido de conocimientos, quiso perfeccionarse en la exégesis y buscó un gran maestro en la misma ciudad, que no fue otro que Apolinar de Laodicea, conocido por sus doctrinas cristológicas heréticas, pero extraordinariamente hábil en el tratamiento de las Escrituras. Jerónimo aprendió mucho con él, pero dice «que jamás aceptó su discutible doctrina acerca de la inteligencia de Cristo». Tras poco tiempo su extraordinario deseo de aprender lo llevó a Constantinopla, donde se encontraría con san Gregorio Nacianceno, arzobispo de la capital del Imperio. De la mano de Gregorio entrará plenamente en los secretos de la exégesis alegórica y descubrirá los valores del mundo teológico griego, apenas conocido en Occidente. Éste será uno de los buenos propósitos de Jerónimo, hacer de puente entre la teología griega y latina y ofrecer a los latinos la rica ciencia de los griegos.
Dos autores le llamaron principalmente la atención: Eusebio de Cesarea, con sus trabajos históricos, y Orígenes. Del primero traduciría la Crónica universal, dándole el título de Libro de los Tiempos, puesto que en Occidente carecían de obras históricas. El segundo autor fue Orígenes, el gran descubrimiento de Jerónimo, cuyo método de comparación de diversas versiones con el texto original hebreo o griego y la profundización en su sentido místico, marcarán a Jerónimo para toda la vida. De este tiempo provienen las primeras obras exegéticas de Jerónimo, así como la traducción de diversas homilías de Orígenes sobre Jeremías, Ezequiel e Isaías, donde coordina lo aprendido de Orígenes con su aportación personal.
En el año 381 se celebró el Concilio ecuménico de Constantinopla. Dicho concilio estaba presidido por el obispo de Antioquía, Melecio, que murió y Gregorio Nacianceno fue nombrado sucesor, pero debido a las presiones de los obispos egipcios y macedonios, que apoyaban a Máximo, no le aceptaron, y pidió renunciar no sólo a la presidencia del Concilio, sino incluso al arzobispado de Constantinopla y retirarse a su tierra natal Nacianzo en la Capadocia. La marcha de Gregorio deja a Jerónimo sin su principal maestro, que le ilustró con las doctrinas de Orígenes, y abandona la capital imperial para trasladarse a Roma. Era el año 382. Fue a Roma con el obispo Paulino y con Epifanio, amigo entrañable de Constantinopla, en una misión oficial, acompañado de dos santos obispos orientales, que habían sido convocados para el Concilio de Roma del año 382, donde se pretendía resolver algunos asuntos pendientes del Concilio de Constantinopla.
Estos dos obispos reclamaron a Jerónimo como ayuda para resolver en Roma lo pendiente del concilio ecuménico del año anterior.
Una vez cumplida esta misión, su actuación fue tan satisfactoria para el papa Dámaso, que lo retuvo en Roma al frente de los archivos eclesiásticos y la correspondencia entre las Iglesias de Oriente y Occidente. Este encuentro en Roma con el papa Dámaso iba a ser decisivo para toda su vida. En Roma él tuvo miedo de enterrar sus talentos como un oficinista en un despacho, pero descubrió que el papa Dámaso tenía gran interés por las cuestiones bíblicas y arrastró a Jerónimo, aún más, hacia su vocación de leer y estudiar. Cuando recibió la carta del Papa para continuar el estudio de las Sagradas Escrituras, antes de contestarle recibió de un amigo oriental un pliego de documentos y por ello escribe al papa Dámaso diciéndole «se me presentó de súbito un hebreo que me traía una buena cantidad de rollos que había recibido de la sinagoga con el pretexto de leerlos, y me dice: “aquí tienes lo que me pediste”. Dejándolo todo, me puse inmediatamente a copiar, y es lo que he estado haciendo hasta ahora». El papa Dámaso le dio a Jerónimo el impulso definitivo que le faltaba para dedicarse a conocer y dar a conocer los secretos de las Sagradas Escrituras y muy principalmente en Occidente donde los conocimientos bíblicos eran mucho menores.
Una de las obras más comprometidas de Jerónimo, que estaba realizando por este tiempo, es la edición bíblica de Aquila (prosélito judío de Sinope, que en tiempos de Adriano tradujo la biblia al griego, siguiendo el texto hebreo) con el texto de los rollos hebreos, «para ver si la sinagoga por odio a Cristo ha cambiado algo y, lo confieso a un alma amiga, hallo mucha materia para fortalecer nuestra fe. Ya tengo hecha con toda exactitud la recensión de los Profetas, Salomón, el Salterio y los libros de los Reinos; llevo entre manos el Éxodo, y voy a pasar al Levítico».
El papa Dámaso fue para Jerónimo un constante guía para que éste llegara a completar la gran labor que hizo con sus trabajos de las Sagradas Escrituras.
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